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PLD重组蛋白产品助力浙江大学侯廷军教授、李丹教授团队发表Nature Communications
发布时间：
2026-07-27
在前列腺癌的靶向治疗领域，耐药性是一个长期存在的难题。目前临床上已上市的AR拮抗剂—从比卡鲁胺到恩杂鲁胺均采用相同的作用机制：靶向AR配体结合域（AR- LBD）中的配体结合口袋。然而，大多数患者会对这些疗法产生获得性耐药。因此，将目光转向AR上另一个关键但极具挑战性的区域—N端结构域（AR-NTD），成为了攻克耐药性的新希望。
今天小编和大家分享一篇发表在Nature Communications的研究——“Targeting the intrinsically disordered AR-NTD through a machine learning-based enhanced sampling workflow”，研究团队开发了一套全新的、基于机器学习的增强采样计算工作流，成功“捕捉”到了AR-NTD的瞬时可成药构象，并据此发现了首个理性设计的AR-NTD拮抗剂K53。
研究背景
固有无序蛋白（IDP）在细胞信号传导和调控中扮演着核心角色，并与癌症、神经退行性疾病等多种重大疾病密切相关。与结构稳定的蛋白不同，IDP的自由能景观平坦，在生理条件下缺乏稳定的三级结构，而是以高度动态、异质的构象集合形式存在。这种“无形”的特性给传统药物设计带来了巨大挑战：
缺乏稳定构象：没有固定的结合口袋，药物分子难以找到稳定的“锚点”。
构象复杂：IDPs的构象动力学通常具有高维度、多样性且相互正交的特点，这给构建能够准确捕捉其慢动力学模式的低维集体变量（CVs）带来了显著挑战。
相互作用短暂：与小分子的相互作用往往是短暂且微弱的，瞬态结合口袋难以捕捉和表征。
针对上述痛点，研究团队构建一套融合无偏增强采样、多任务机器学习集体变量（MLCV）、动态口袋探测的通用计算工作流，以 AR-NTD 的 Tau-5 片段为模型解析 IDP 配体作用机制，并通过虚拟筛选获得高选择性非共价拮抗剂 K53，同时验证该流程可迁移至另一经典 IDP 靶点 c-Myc，为全球 IDP 靶向药物研发提供标准化计算范式。
研究结果
1. AI工作流：ML增强采样全链条工作流搭建
鉴于IDPs的高维复杂性，首先利用REST3算法缓解构象坍塌以探索构象空间，并采用人工智能模型—自编码器（AE）对海量的模拟数据进行降维分析，划分蛋白亚稳态；借助 SWISH 溶剂探针挖掘隐蔽小分子结合口袋；最后搭建多任务集体变量（MLCV）结合 OPES 采样，精准测算配体结合自由能、解析水介导结合通路。整套工具无需提前预设蛋白特征，不局限 AR 靶点，还可迁移至 c-Myc 等其他致病无序蛋白，为全球 IDP 类靶向药开发提供标准化计算范式。
图1：探索异源二聚蛋白（IDPs）可成药构象及其与小分子相互作用机制的工作流程示意图
2.解析AR-NTD Tau-5构象：9种亚稳态+可成药隐秘口袋
研究人员以AR-NTD的Tau-5片段及其已知调节剂EPI-002为模型：首先用AlphaFold2预测Tau-5初始结构，采用 REST3 完成总计 32.8 μs 分子动力学模拟，模拟得到的NMR化学位移与实验值高度吻合，验证了采样可靠性。为了更精细地分辨亚稳态，研究引入了基于自编码器的集体变量（AE CV），利用Tau-5内部Cα原子间的距离作为输入特征。通过将自由能面投影到两个AE CV上，成功识别出九个结构差异显著的亚稳态构象。敏感性分析表明，芳香族残基（尤其是HIS413和TRP433）在这些构象的动态变化和稳定性中扮演了关键角色。
图2：通过REST3进行复制交换以增强Tau-5区域的采样
图3：Swish模拟揭示了Tau-5亚稳态构象中的结合口袋
3.核心驱动力：水介导的氢键网络
结合 OPES 增强采样测算 EPI-002 与 9 种 AR 亚稳态的结合自由能。9 种构象结合能分布在 - 3 ~ -5 kcal/mol 区间，其中第 6 种紧凑构象亲和力最优，结合能达 - 4.82 kcal。通过 Deep-TICA 算法拆解完整结合 - 解离通路发现，配体和蛋白之间不只有直接氢键，V3、V6 等高密度桥接水分子会搭建多层水合网络，稳定配体 - 蛋白复合物；一旦水合氢键断裂，配体极易脱离靶点。进一步用Deep-TICA解析结合/解离路径发现：His382、Cys404是配体结合的核心锚定残基，既可通过直接氢键作用稳定结合，也可通过结构化水分子搭桥形成间接氢键网络，这些水介导的氢键网络不仅会稳定结合中间态，还会引导配体解离路径，揭示了IDP-配体结合的独特分子逻辑。
图4：对Tau-5亚稳态构象6与化合物EPI-002之间结合与解离过程的深度 TICA 分析
4.候选药物K53的发现与验证
图5：原文出处
基于这套工作流识别出的可成药构象，研究团队对数十万个化合物进行了高通量虚拟筛选，最终锁定并合成了候选分子K53。在验证K53与AR-NTD直接结合的关键环节，研究团队使用了苏州珀罗汀生物技术有限公司（Suzhou PLD Technology Co., Ltd.）提供的重组AR-NTD-AF1蛋白进行SPR结合实验，不仅直接证明了K53是AR-NTD的“命中”分子，也凸显了苏州PLD公司等上游企业在提供高质量重组蛋白等关键科研试剂方面的重要支撑作用，它们是创新药物发现链条中不可或缺的一环。
图6：AR- NTD 拮抗剂K53的鉴定
总结
为了证明该工作流的普适性，研究团队还将其成功应用于另一个IDP靶点——c-Myc。同样准确地预测了已知抑制剂10058-F4与c-Myc的结合模式和亲和力。这表明，该研究不仅为耐药前列腺癌提供了极具临床潜力的先导化合物K53，更重要的是搭建了一套可复用的IDP靶向药物设计范式。
图7：增强采样工作流程在c-Myc系统中的应用
苏州珀罗汀生物提供的重组AR-NTD-AF1等高纯度功能蛋白试剂，为前沿计算研究的实验验证提供了关键支撑，助力IDP靶向药物研发加速从计算走向临床，为更多难治性肿瘤的治疗带来新希望。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73863-x
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