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不用细胞也能造药？这项技术正在打破多肽药物的“不可能”
发布时间：
2026-05-21
在生物医学领域，多肽作为药物具有重要地位，在疾病相关的代谢重编程和免疫调节中发挥着关键作用，因其具有优异的生物相容性和优异性，是临床治疗中的可靠选择。
然而，在多肽药物的研发赛道上，科研人员常常面临着“理想丰满，现实骨感”的困境。抗菌肽（AMPs）、核糖体合成及翻译后修饰肽（RiPPs）等候选分子，虽然展现出卓越的药理活性，但其开发过程却步履维艰。传统的基于细胞的表达系统，如同一个封闭的黑箱受制于宿主的细胞毒性、膜通透性等限制。
图1：基于肽的药物发现[1]
一、痛点直击：为何多肽研发需要“无细胞”？
无细胞蛋白合成（Cell-Free Protein Synthesis, CFPS）技术正以其开放、灵活、高效的特性，成为多肽研究领域颠覆性工具。选择CFPS并非追逐热点，而是解决实际难题的必然选择。
告别宿主毒性：许多具有强效抗菌或细胞毒性的多肽，在活细胞内表达时会直接“杀死”宿主，导致产量极低甚至无法表达。CFPS系统完全在体外进行，彻底规避了这一问题，让“毒性”不再是表达的障碍[2]。
开放的反应环境：没有了细胞膜的束缚，研究人员可以精确调控反应体系中的每一个组分。无论是氧化还原电位以辅助二硫键形成，还是引入非天然氨基酸（nnAAs）赋予多肽全新功能，CFPS都提供了无与伦比的可控性[3]。
极速的“DNA到蛋白”流程：传统克隆、转化、诱导、纯化的漫长周期被大幅压缩。CFPS通常可在数小时至24小时内完成从DNA模板到活性蛋白的合成，极大地加速了“设计-构建-测试-学习”（DBTL）的研发循环[4]。
二、场景直达——CFPS在多肽领域的突破
1.解锁复杂修饰肽的合成密码[5]
核糖体合成及翻译后修饰肽（RiPPs）是具有强大生物活性的主要天然产物类别，普遍具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等强效生物活性。然而传统的细胞表达 RiPPs面临着修饰酶与底物匹配性差、合成与调控不可控等问题。
Liu WQ等人开发了基于CFPS技术的统一生物催化系统（UniBioCat），用于快速生物合成和 RiPPs 工程。与传统细胞路径相比，CFPS将新肽发现周期从数月缩短至数天，且能直接表达基因组暗物质中编码的毒性多肽，极大拓展了可筛选的化学空间。
图2：利用 UniBioCat 平台进行 RiPPs的生物合成
2.AI + CFPS——多肽药物发现的智能闭环[6]
生物活性肽是健康和医学中的关键分子，深度学习为发现和设计生物活性肽带来了巨大潜力。然而，需要合适的实验方法以高通量和低成本验证候选分子。Pandi等人建立了一条无细胞蛋白合成（CFPS）流程，实现直接从 DNA 模板快速且低成本地生产抗菌肽（AMPs）。该研究展示了 CFPS 在 24 小时内实现高通量、低成本的生物活性肽生产和检测的潜力。
如果说CFPS是强大的执行者，那么人工智能（AI）就是最强大脑。二者的结合，正在重塑多肽药物的发现模式。
图3：通过深度学习和无细胞生物合成从头开发AMPs的工作流程
3.非天然氨基酸——赋予多肽“超能力”
随着现代化学和生物学的发展，非天然氨基酸（ncAAs）已成为开发肽类药物候选物的有力工具。虽然由天然氨基酸组成的肽可以作为药物候选，但大多数肽在生物条件下稳定性较差。而非天然氨基酸在调节肽的稳定性、效力、通透性、口服生物利用度和免疫原性方面的发挥着重要作用[7]。
传统基于细胞的方法具有明显瓶颈，比如插入效率低且缺乏稳定性，部分 ncAAs 在细胞内根本无法使用，宿主细胞代谢对实验条件具有严格限制等。CFPS在整合ncAAs方面具有天然优势。通过正交翻译系统，科研人员可以在多肽的特定位点精准插入带有特殊官能团（如叠氮基、炔基）的ncAAs[8]。
图4：CFPS流程
三、总结和未来展望
CFPS已超越单一生产工具的范畴，成为多肽药物发现、优化、制造的颠覆性平台。它以开放环境破解细胞毒性瓶颈、以精准调控实现复杂翻译后修饰、以高通量特性对接 AI 智能设计，尤其在 RiPPs、抗菌肽、套索肽等难表达多肽领域展现出不可替代的优势。
从 UniBioCat 的一体化合成到 AI-CFPS 的智能闭环。未来，随着无细胞体系的进一步优化、微流控 CFPS 的普及、AI 预测精度的提升，CFPS 将更深度融入多肽药物的全生命周期，大幅缩短研发周期、降低成本、提升成功率，为攻克感染、疼痛、肿瘤等重大疾病提供更强大的分子武器。
参考文献
[1] Sharma, Komal et al. “Peptide-based drug discovery: Current status and recent advances.” Drug discovery today vol. 28,2 (2023): 103464. doi:10.1016/j.drudis.2022.103464.
[2] Chen JP, Gong JS, Su C, Li H, Xu ZH, Shi JS. Improving the soluble expression of difficult-to-express proteins in prokaryotic expression system via protein engineering and synthetic biology strategies. Metab Eng. 2023;78:99-114. doi:10.1016/j.ymben.2023.05.007.
[3] Martin, Rey W et al. “Cell-free protein synthesis from genomically recoded bacteria enables multisite incorporation of noncanonical amino acids.” Nature communications vol. 9,1 1203. 23 Mar. 2018, doi:10.1038/s41467-018-03469-5.
[4] Landwehr, Grant M et al. “Accelerated enzyme engineering by machine-learning guided cell-free expression.” Nature communications vol. 16,1 865. 20 Jan. 2025, doi:10.1038/s41467-024-55399-0.
[5] Liu WQ, Ji X, Ba F, et al. Cell-free biosynthesis and engineering of ribosomally synthesized lanthipeptides.Nat.Commun.2024;15(1):4336.Published 2024 May 21. doi:10.1038/s41467-024-48726-y.
[6] Pandi, Amir et al. “Cell-free biosynthesis combined with deep learning accelerates de novo-development of antimicrobial peptides.” Nature communications vol. 14,1 7197. 8 Nov. 2023, doi:10.1038/s41467-023-42434-9.
[7] Sharma KK, Sharma K, Rao K, et al. Unnatural Amino Acids: Strategies, Designs, and Applications in Medicinal Chemistry and Drug Discovery. J Med Chem. 2024;67(22):19932-19965. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00110.
[8] Martin, Rey W et al. “Cell-free protein synthesis from genomically recoded bacteria enables multisite incorporation of noncanonical amino acids.” Nature communications vol. 9,1 1203. 23 Mar. 2018, doi:10.1038/s41467-018-03469-5.
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